艾滋病（AIDS）人体内，有两股力量在进行激烈较量：人类免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus，HIV)拼命进攻，人体免疫系统殊死抵抗。这场较量的激烈程度，甚至超过了科学家的预料。研究表明，HIV每天都在以惊人的速度复制，破坏大量的免疫细胞。在机体染病数年后，HIV的这种毫无节制的复制会遭到强力抵抗，但最终的结局都是HIV获胜，免疫系统严重受损，艾滋病全面爆发。

  我们提出过一个进化假说，来解释关于艾滋病的种种奇怪现象：HIV如何逃避免疫系统的控制、为什么从感染到病发会有如此长的潜伏期、为何不同的病人会有不同的潜伏期？大多数人从感 染HIV到发病，一般需要10年左右；部分感染者在两年内就可能发病，而还有一些人，感染后15年甚至更长时间都不会发病。

  我们认为，尽管在强大的免疫系统的保护下，HIV感染者能在数年内像健康人一样生活，但无休止复制的HIV最终将击败免疫系统。在任何一个艾滋病人体内，我们都可以找到发生了变异的 HIV，它们能轻松躲避免疫系统的攻击。而且，变异可以累积，随着时间流逝，越来越多的HIV可以迷惑免疫系统，使它无法发起有效攻击。

  我们提出的“进化假说”已得到临床证据的支持，而了解我们为什么会提出这个假说，你就能弄清楚免疫系统如何清除病毒等人体入侵者，以及它将如何应对HIV感染这种特殊情况：当一种 病毒进入人体，开始侵袭细胞时，免疫系统将从多个角度展开进攻。巨噬细胞（以及类似细胞）会吞噬一些游离的病毒颗粒，把它们消化掉；消化残渣中的病毒蛋白碎片（即肽段）将结合到 人类白细胞抗原（Human leukocyte antigens，HLA）的凹槽上，由此形成的“病毒蛋白碎片—HLA”复合物最终会出现在巨噬细胞的表面，让辅助性T细胞进行识别。

  机体的防御在每个辅助性T细胞上，都存在一些受体，用以识别抗原表位（epitope，免疫细胞或抗体一般不能识别整个抗原，而只能识别抗原分子上的一个特定肽段，这个部位就是抗原表 位）。当辅助性细胞“看到”巨噬细胞上有适合表位时，它就会结合上去，并将表位分解成更小的碎片。这些碎片将激活免疫系统的其他成员——杀伤性T细胞、B细胞等，并促使它们增殖。

 在适宜的环境中，杀伤性T细胞会直接攻击被病毒感染的细胞。与巨噬细胞一样，被感染的细胞也会分解部分病毒颗粒，并把病毒碎片与HLA分子结合在一起，呈递于细胞表面。如果杀伤性T细 胞通过受体识别出病变细胞上的抗原表位，就会与表位结合，在新的病毒颗粒生成前摧毁细胞。活跃的B淋巴细胞则分泌抗体，识别病毒表面的特异表位，以标记和消灭那些尚在人体内游荡的 病毒颗粒（还未进入细胞）。

  以上免疫反应也是机体防御HIV感染的重要机制。在HIV感染初期，病毒会潜入辅助性T细胞或巨噬细胞，并在无限制的情况下短暂而迅速地复制。当病毒数量呈几何级数增长，成千上万的新病 毒颗粒破膜而出，辅助性T细胞数量会急剧下降，巨噬细胞也将大量死亡。但免疫系统不会就此束手待毙。很快，杀伤性T细胞和B细胞发动强烈反击，摧毁被感染细胞和病毒颗粒。反击限制了 病毒数量的增长，机体暂时能将辅助性T细胞的数量恢复到正常水平。然而威胁一直存在。在感染初期（感染后几周），约30％的感染者出现了发烧症状，并伴有皮疹和淋巴腺肿胀。即便是这 部分病人，随后也将进入持续时间较长的“无症状期”（即感染期的第二阶段）。

  在第二阶段，免疫系统仍能保持良好功能，可以检测到的病毒数量相对较低，HIV感染者的健康似乎没受到多大影响。然而，这只是假象——HIV并未停止复制，它们的数量在不断增加，辅助 性T细胞却在持续减少。具有讽刺意味的是，负责控制HIV感染的杀伤性T细胞也会摧毁被感染的辅助性T细胞，使得辅助性T细胞以更快的速度消失，这样一来，失去“指挥官”的免疫系统对 HIV更是束手无策。

  当人体内的辅助性T细胞数量从正常情况下的每微升血液1000个下降到不足200个时，科学家一般认为，这代表病人已从感染期进入艾滋病阶段。在这个阶段，HIV数量急剧上升，而人体免疫力 几乎为零。正由于免疫机能的丧失，原来在正常状态下有益于人体健康的微生物（特别是细菌和真菌），将威胁到艾滋病患者的生命安全。通常，艾滋病一旦全面爆发，患者往往只剩下不到 两年的寿命。

  面对HIV的持续攻击，人体免疫系统的功能可以在较长时间内保持正常，为什么在这段时间内，绝大多数病人的免疫系统都无法彻底消灭HIV？几年前，在分析了HIV的多种特征后，诺瓦克和同 事猜测，这可能是因为HIV在人体中不断进化。

  HIV和免疫系统间的战争，开始于HIV 在被感染细胞内复制以及新的病毒颗粒从细胞中逸出HIV 数量增多，诱导免疫系统作出多种反应，以消除游离病毒颗粒及被染细胞。然而，这些反应不 能完全清除HIV，因为HIV 感染使辅助性T 细胞和巨噬细胞数量急剧降低，而这两种细胞在抵抗HIV 的过程中扮演着重要角色。

  高速突变进化理论认为，遗传突变有时会赋予生物体新的生存优势。也就是说，相对于同类，携带了特殊遗传突变的生物体能更好地克服生存障碍，繁殖更多的后代。随着时间的推移，拥有 “优势突变”的个体越来越多，会在群体中占据主导地位。这种情况将一直持续下去，直到其他个体产生更具优势的突变，或环境发生改变，更有利于拥有其他性状的个体生存。总之，环境 压力决定了生物群体的主流性状。

  在研究HIV的生命周期时，诺瓦克和同事发现，HIV明显是通过进化来应对环境压力（即宿主免疫系统的攻击）。它们的遗传组成在不断改变，而高频率突变能提高产生优势突变的可能性。为 什么HIV能不断突变？这种能力主要源于一种蛋白质——逆转录酶（reverse transcriptase）。在宿主细胞中，HIV利用逆转录酶，将自身的RNA基因组转录为双链DNA，并在整合酶的作用下， 将病毒DNA插入宿主细胞的染色体中，再借用宿主细胞的各种工具，产生更多的病毒RNA和蛋白质。最后，这些元件将组装成新的病毒颗粒，从宿主细胞逸出。在自我复制的过程中，由于HIV的 逆转录酶容易出错，突变时常发生。据估计，RNA每逆转录为DNA一次，平均会产生1个位点差异，而HIV的高速复制，则进一步提高了突变几率。拥有这种突变模式的HIV是已知病毒中变异性最 高的一种。

  HIV的复制速度到底有多快？为了有直观感受，我们来看看美国亚拉巴马大学伯明翰分校的乔治·M·肖（George M. Shaw）和美国阿伦·戴蒙德艾滋病研究中心的何大一（David D.Ho）曾做 过的一项研究。他们发现，在每个艾滋病人体内，每天至少产生10亿个新的HIV；在免疫功能完全丧失的状况下，病毒数将每两天增加一倍。这些数据说明，人体感染HIV后10年，体内的病毒 颗粒与原始病毒已相隔数千代。在这10年中发生在HIV上的遗传改变，人类需要数百万年才能完成相同程度的改变。

  一般说来，人们感染HIV后，在数年内都不会出现任何症状。这段时间里，人体免疫系统中的抗体、杀伤性和辅助性T细胞能保持较高的反应性，消灭大部分HIV。然而，无症状期过后，HIV的 疯狂复制将使免疫系统崩溃，失去对病毒的控制力。

  进化假说对HIV的进化能力有一定了解后，诺瓦克和同事提出了一个假说，来解释HIV为何能抵御免疫攻击，避免被彻底消灭，最终导致艾滋病。他们认为，基因突变会产生HIV变种，使病毒的 外壳蛋白发生相应改变，虽然这些改变不能影响免疫反应，却可以让病毒“隐形”，因为免疫系统无法识别新出现的突变蛋白（抗原表位）。HIV变种携带的突变蛋白越多，人体免疫系统也就 越难识别。

  抗原表位的每一次突变，都能赋予HIV新的生存优势，这种优势会持续存在，直到人体免疫系统能识别新的抗原表位。不过，即便免疫系统能识别出新表位，也无法对HIV形成毁灭性打击，而 只能暂时减少人体内的病毒数量，因为HIV又会产生新的变种，摆脱免疫系统的控制。

  然而，这个“控制与反控制”过程很难通过临床研究证实，因为科学家很难监测到HIV与免疫系统间的相互作用。鉴于此，诺瓦克决定使用计算机模拟，研究HIV在面对免疫压力时是如何进化 的。他认为，只要数学模型能模拟出已知的HIV发展模式，就能推导出较为合理的HIV进化路线。

  诺瓦克和同事把自己的研究思想融入了一个数学模型，这个模型的核心方程则反映了HIV感染人体的重要过程：通过不断复制，导致大量辅助性T细胞死亡，从而破坏免疫系统；同时，HIV持续 突变，产生新的变种，逃避免疫攻击，并使优势突变迅速传播开来。一段时间后，免疫系统又能识别新变种，致使病毒数量骤减。这个模型能够区别两种免疫应答：识别突变表位和识别保守 表位（每个HIV都拥有的、几乎不发生变化的蛋白质片段，这种片段的缺失或改变将对HIV造成严重影响）。

  诺瓦克的模型不仅“复制”了从HIV感染到最后HIV数量急剧上升的全过程，还解释了免疫系统与HIV的“控制与反控制”循环为什么不能无限制进行，而是以HIV无限制复制、辅助性T细胞全部 丧失、艾滋病发作为终点。从数学模型中，我们得到一条非常重要的信息：通常，人体免疫系统能对数种HIV变种同时发起攻击，但在感染HIV数年后，机体内的HIV变种过多，多样性超出一个 极限值时，免疫系统就再也无法控制病毒。这个极限值又叫做爆发点，会因个体不同而有所不同。如果某人的免疫系统本来就很脆弱，极少的HIV变种就能使免疫防御崩溃。

  为什么HIV变种过多就能击败免疫系统？这里有一种直观的解释。HIV和免疫系统间的战争，就像两支激烈交锋的军队：在HIV这边，每个士兵都是多面手，可以攻击自己碰到的每个敌方细胞； 但免疫系统里的战士是专职的，只会攻击持有特定旗帜的HIV。

  如果每个HIV都持同一种旗帜，交战双方的实力就是对等的。但是，如果HIV分为3个阵营，每个阵营携带不同的旗帜，战况又会怎样？此时，即便免疫系统也分为3个阵营，分别攻击一个敌方 阵营，免疫军队仍将处于极端不利的状况。因为每个免疫战士只能识别某一个敌方阵营的士兵，而HIV根本不会区分对手是谁，只负责全力进攻，很快就能占据上风，最终赢得战争。HIV能以 进化的方式摆脱免疫控制。举个简单例子，一个HIV携带了一种可识别的抗原表位（第1步～第2步中的绿色部分），免疫系统（这里以能产生抗体的B淋巴细胞为代表）一开始可以针对此表位 作出反应，但HIV发生多次突变后，表位也会发生相应改变（第3步～第5步），让免疫系统无法识别。当人体内出现太多的HIV变种后，免疫力就将受到严重破坏。

  上述模型还解释了为什么一些HIV感染者的发病进程远快于其他人。如果在感染之初，病人的免疫系统针对保守抗原表位，向HIV发起强力攻击，即使HIV发生变异，免疫攻击的有效性也不会受 到太大影响（在这种情况下，免疫系统将一直对被感染细胞和HIV保持警惕）。机体就能防止HIV无限制复制，延缓艾滋病的发病进程，甚至不会发病。

  如果机体针对保守抗原表位的免疫反应不够强烈，但对变异表位的免疫反应较强，仍能在一段时间内控制病毒感染。随着HIV变种增多，变异表位不断更新，免疫系统的控制力将越来越弱，最 终对变异表位的免疫攻击彻底失效（大多数感染者都属于此类情况）。最糟的情况是，机体对保守表位和变异表位的免疫反应都很弱，感染者很快就会发病。在这种情况下，原始病毒颗粒几 乎没有应对免疫攻击的压力，在相对轻松的环境下就能完成增殖，因此这类病人从感染到发病，HIV不会发生明显变异。

  根据诺瓦克的模型，我们还可以了解在艾滋病不同阶段，HIV群体在病人体内的不同组成。在感染初期，即免疫系统全面激活之前，能快速复制的病毒将成为群体中的主要成员。因此，即使一 个人同时感染不同的HIV变种，短时间后，他体内的大部分病毒都是具有快复制能力病毒的后代。因此在急性感染期（感染后几周内），我们很难在感染者体内找到多个HIV变种。免疫系统全 面激活后，HIV的处境变得艰难。它们不再能自由复制，必须提防免疫系统的攻击——选择压力出现了。只有不断突变，产生新的变种，HIV才能逃避免疫攻击。在这一阶段，HIV多样性迅速增 加。然而，一旦免疫防御系统崩溃，病毒生存障碍不复存在，导致多样性增加的选择压力也将消失。于是，病人体内的HIV变种减少，病毒多样性降低。通过长期跟踪研究一小群HIV感染者， 科学家证实了我们根据数学模型作出的预测。英国爱丁堡大学的安德鲁·J·利·布朗（Andrew J. Leigh Brown）、荷兰阿姆斯特丹大学的雅普·古德斯密特（Jaap Goudsmit）、美国华盛顿 大学的詹姆斯·I·穆林斯（James I.Mullins）、美国西北大学医学院的斯蒂文·M·沃林斯基（Steven M.Wolinsky）等人，多年来一直在研究HIV包膜上的V3蛋白片段——抗体与HIV结合的 重要部位，具有高度变异性。正如计算机模拟预测的那样，在人体感染HIV数周内，科学家分离出的病毒的V3区域都很相似，但在随后几年，这一区域则发生了多种变化。

  人体感染HIV后，病毒数量的增加速率主要取决于初始免疫反应。模型分析表明，如果免疫防御直接针对HIV上的保守表位，免疫系统本身就能控制病毒增殖，即便HIV发生变异，免疫系统针对 其他突变表位的反应强度开始减弱，仍能抑制HIV的增殖。但这种情况非常罕见。如果病人的初始免疫反应和对突变表位的反应都很弱，HIV数量将迅速增多；如果初始免疫反应和对突变表位 的反应都很强，但针对保守表位的初始反应无法靠本身力量控制病毒增殖，病毒数量会缓慢增加。在这种情况下，如果免疫系统对突变表位的反应也减弱，病毒数量将剧增。

  聚焦杀伤性T细胞。最初的数学模型把免疫系统视为一个整体，没有区分不同的免疫细胞。由于杀伤性T细胞能对HIV施加巨大的免疫压力，我们和其他科学家合作，又设计了一种新的模型，能 专门检测不同免疫细胞的作用。新模型让我们更清楚地了解到，HIV多样性是如何侵蚀免疫系统的。1994年，我们就开始启用新模型。在此之前，麦克迈克尔曾和同事一起，研究了数位还未发 病的HIV感染者。在这项持续了5年的研究中，病人体内的杀伤性T细胞对HIV的奇怪反应、HLA分子（人类白细胞抗原）对病人免疫力的影响都让几位科学家非常困惑。

  在免疫反应中，HLA分子起着非常重要的作用，它们决定着哪些病毒蛋白会出现在细胞表面，以及这些蛋白是否会引发免疫反应。在任何两个感染者体内，HLA分子的组成都不一样，他们细胞 表面的病毒蛋白以及“HLA－病毒蛋白”复合物对免疫系统的刺激性也不一样。大部分感染者的免疫系统只能识别少部分病毒蛋白（抗原表位）——通常为1到10种。临床研究中，麦克迈克尔 发现，一个HIV内部蛋白（Gag）上的多个抗原表位，都能刺激杀伤性T细胞作出反应。在数位感染者中，有3位的细胞是利用HLA分子的变异体B27呈递抗原表位，另外2位患者的细胞则利用变异 体B8。在B27感染者中，杀伤性T细胞只能识别Gag蛋白上的一种片段（在研究过程中，这个片段没有发生过明显变异），而在B8感染者中，杀伤性T细胞能识别Gag蛋白上的另外3种片段（这3种 片段在研究过程中都发生过变异，对于其中的大部分变异体，杀伤性T细胞都无法识别）。研究还表明，杀伤性T细胞针对这3种片段作出的反应的强度有很大差异。

  这一研究首次证实了HIV变种能摆脱杀伤性T细胞的追杀。但麦克迈克尔和同事又发现了新问题：杀伤性T细胞对不同抗原表位的反应强度，为什么会有如此明显的差异？要知道，在大部分的 HIV感染病例中，杀伤性T细胞通常直接作用于一个或极少数几个抗原表位，而且免疫反应的强度都很稳定。迷惑免疫系统为回答这个问题，我们构建了杀伤性T细胞对HIV反应的计算机模型。 这一程序假设，被感染细胞在分解HIV时，会产生多种能为杀伤性T细胞识别的抗原表位，而且这些表位将出现在细胞表面。另一个假设是，大部分表位都会发生变异，由此产生的HIV变种可能 携带了数种变异表位。在模型中，我们让抗原表位发生随机突变（即组成表位的每个氨基酸都可能发生突变），然后追踪观察HIV变种的生长过程、每个表位会激活多少个杀伤性T细胞。我们 发现，一个特定抗原表位能激活多少杀伤性T细胞，取决于有多少HIV携带了这种表位，以及该表位对杀伤性T细胞的刺激性有多强。（与其他表位相比，一些表位能让更多的杀伤性T细胞增殖 。）

  计算模型得出的结果非常复杂。实际上，人体免疫力会随着年龄的增长而下降，造成免疫力下降的原因，正是我们在两位携带了HLA—B8分子的病人身上观察到的免疫反应波动性（即杀伤性T 细胞针对不同抗原表位的反应强度有很大差异）。这种波动性似乎源于不同杀伤性T细胞群体间的竞争作用。通过计算发现，在机体内，一群识别同一种抗原表位的T细胞会与其他群体争夺主 导地位。在HIV感染初期，多个T细胞群体都会参与杀伤性反应，病毒数量因此减少，T细胞能接收到的刺激信号也会变弱。最终，只有那些能识别刺激性最强的抗原表位的T细胞可以保持活性 ，这使得杀伤性免疫反应被单一T细胞群体主导。

  如果病毒不发生变异，单一T细胞群体主导的杀伤性免疫反应具有完全清除病毒的潜力，对人体健康是有利的。但另一方面，如果这种强刺激性表位发生变异，相应T细胞就无法识别，携带该 表位的HIV将在免疫系统眼皮底下迅速增殖。偶尔，免疫系统也会抓捕HIV变种，针对变异表位发起攻击，但在大部分时间里，免疫系统都察觉不到变异表位，而把注意力转移到刺激性较弱的 原始表位。免疫系统的“注意力”会多次转变，不同T细胞群体的成员数量也会随之波动。因此，通过表位变异，HIV能以两种方式给免疫系统制造麻烦：除了直接减少自己受到的免疫攻击， 还能够迷惑免疫系统，让它把注意力转向刺激性较弱的表位。

  通过模拟，我们对HIV如何击败免疫系统有了全面认识：抗原表位不断发生变异，HIV多样性越来越高，不仅使免疫反应出现较大波动，还能迷惑免疫系统，让它把注意力逐渐转向刺激性越来 越弱的原始表位。与此同时，由于生存压力降低，HIV大量增殖，迅速杀灭辅助性T细胞和巨噬细胞，削弱免疫系统的控制力。换句话说，HIV多样性的升高加速了疾病进程。上述多表位模拟同 样适用于抗体反应。

  计算机模型跟踪分析了一个假想感染者体内的杀伤性T细胞数量的变化情况。感染初期，T细胞对携带有7种可识别表位的一群HIV发生反应；5号表位可诱导最强烈的免疫应答。当5号表位发生 突变后，免疫系统主要针对刺激性较弱的2号表位作出反应。2号表位突变后，优势免疫反应再次转移到刺激性更弱的4号表位。这种转变导致HIV感染者的免疫控制力不断下降。

  对付HIV，一些对我们的研究不太熟悉的人可能认为，免疫系统对多个抗原表位作出反应，应该能更好控制病毒感染——如果人体感染一种病毒，即使一类免疫细胞无法识别，另一类也可能识 别出病毒并进行攻击。然而，我们通过模型预测到的情况却完全相反：在HIV感染中，免疫系统针对多个表位作出反应是一个危险的信号，这表示一些重要表位可能发生突变，形成不可识别的 新表位。据此，我们推测，相对于能对多个表位作出反应的感染者，仅能识别一个或少数表位的感染者能更好地控制病毒感染。来自HLA研究的一个有趣发现证实了我们的推测：T细胞反应呈 波动性的两名HIV感染者的发病进程，远快于仅对一种表位作出持续反应的病人。不过，由于该研究招募的受试者有限，上述结论的权威性还有待证实。

  如果我们的模型正确反映了艾滋病的发病进程，相关结果可用于研究预防性、治疗性疫苗和药物治疗方法。就疫苗而言，它可以刺激免疫系统针对某一保守表位作出反应。尽管这种表位也许 只能被一部分免疫细胞识别，但由此激发的免疫反应却可以持续存在，很好地控制HIV感染。当然，要研制出这种疫苗，我们首先要在HIV上鉴别出保守表位，并找到合适的方法把它们送入人 体。

  我们在模拟过程中还发现了一个重要现象：在所有感染阶段，HIV都会不遗余力地进行复制。基于这一认识，大部分医生认为，在感染初期，也就是病毒大量增殖之前，使用能阻止HIV复制的 药物，也许能有效控制艾滋病病情。联合使用数种药物要比单一用药有效，因为即使HIV发生突变，对某一种药物产生耐药性，其他药物仍然有效。通过降低复制率，上述策略便能降低HIV突 变速率，限制病毒多样性升高——这还有助于免疫系统清除HIV。

  最终结局。临床及统计学研究表明，在感染者体内，HIV不仅大规模复制，还重复突变，使病毒多样性增加。得益于这一特性，HIV会在感染过程中不断进化。新的变种能在一定程度上逃避免 疫攻击，而在病毒群体中占据优势地位，直到免疫系统集中力量来消灭它们为止。但与此同时，HIV又会产生新的变种，以逃避新一轮的免疫攻击。就这样，免疫系统与HIV不断进行着“控制 与反控制”的较量。然而，这场较量不会无休止地进行下去，多样性的增加让HIV逐渐占据优势。凭借高度多样性，HIV能迷惑免疫系统，降低免疫攻击的有效性，而HIV则趁机加速复制，杀死 辅助性T细胞。辅助性T细胞大量死亡后，杀伤性T细胞和B细胞的功能便无法正常发挥，因为它们只能在辅助性T细胞的“指挥”下实施免疫攻击。当这两种细胞的功能进一步下降时，致死性事 件就将发生：病毒数量持续增多，越来越多的辅助性T细胞被杀死，免疫系统全面崩溃。总的来看，我们的进化假说能很好地解释为什么人体感染HIV后，要隔很长时间才会发病，也让我们清 楚地了解到，HIV是如何击溃免疫系统的。

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